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根据医药媒体 STAT 报道，6 月 23 日 Audentes Therapeutics 公司发给患者群体的两封信函显示，两名患有罕见神经肌肉疾病的儿童在接受高剂量基因疗法的临床试验后死亡。这种基因疗法被称为 AT132，旨在治疗 X 染色体连锁肌小管性肌病——一种由单个基因突变引起的致命疾病。
据悉，共有 17 名患有罕见的神经肌肉疾病的儿童接受了 Audentes Therapeutics 的 AT132 基因治疗，其中一名接受高剂量治疗（3×1014 vg/kg，即3×1014基因组拷贝/每千克体重）的患者 5 月 6 日死于败血症。另外两名同样注射高剂量药物的患者随后出现了严重的副作用，其中一人于 6 月 23 日死亡。该患者在治疗后出现进行性肝功能障碍，传统治疗没有效果，不久病情恶化，最终死于细菌感染和败血症。
这令人想到了基因治疗领域最早也是最著名的一次死亡事故：1999 年，18 岁男孩杰西·格尔辛格（Jesse Gelsinger），因患有尿素循环障碍（urea cycle disorder）接受了腺病毒基因疗法的临床试验后死亡。当时腺病毒被用做载体，把基因插入病人的细胞来替换那些丢失或功能失调而导致疾病的部分。但是腺病毒本身毒性所触发的免疫反应让杰西的免疫系统过载，死于多器官衰竭，这次事故让公众对基因治疗陷入恐慌，更让整个基因治疗行业陷入崩塌和停滞。
直到更为安全的载体——腺相关病毒 AAVs 被发现，基因治疗才再次兴起。AAVs 比腺病毒更为安全，而且新发现的 AAV8、AAV9 将基因转入细胞中的能力比腺病毒强 10-100 倍。据悉，约有 42 家公司、近 100 个药物研发项目使用 AAVs 载体进行基因治疗。此次死亡事故中 Audentes Therapeutics 公司用于基因治疗的载体便是 AAV8，在此之前，AAV8 在治疗年龄较小的神经肌肉疾病患者中表现良好。
对于造成此次死亡事故可能的原因，Audentes Therapeutics 首席执行官娜塔莉·霍尔斯（Natalie Holles）表示，17 名患者中有严重副作用的 3 名患者年龄都较大，体重也较重。因为治疗的剂量是根据体重而定的，这意味着他们接受了更高的病毒载量；同时他们都有肝脏疾病病史，但是在接受低剂量治疗（1×1014 vg/kg）的 6 名患者中，4 名有肝病病史的患者均未出现严重的肝脏问题。据悉，治疗神经肌肉疾病的基因疗法可能需要特别高剂量的 AAVs，只有才能让足够多的病毒载体穿透血脑屏障到达神经系统内部。Audentes 使用的高剂量是基因治疗中测试的最大剂量之一。
霍尔斯承诺将对这两起案件进行彻底地调查。但同时她也表示不应因为此事过早对基因治疗的安全性下结论。
基因治疗领域先驱、AAVs 研发者之一詹姆斯·威尔逊（James Wilson）早在数年前就曾对治疗中使用的高剂量载体表示过担忧。2018 年 2 月，威尔逊发表了一篇论文，表明 AAV 会在高剂量下引发猴子和猪的严重毒性反应，其中一只实验猴由于肝脏衰竭不得不接受安乐死，他呼吁研究人员进行基因诊疗应进行更多的监测。威尔逊的合作者、麻省大学医学院教授高光坪也曾表示过类似的看法，他在 2019 年接受 Chemical & Engineering News 采访时表示：“我担心这个领域发展太快，让人们变得不那么谨慎，可能会让杰西?盖尔辛格这种事情再次发生”。
一些专家敦促在更多的信息出现之前对此次案件保持谨慎。Spark Therapeutics 联合创始人，洛克菲勒大学（Rockefeller University）的客座教授凯瑟琳·海伊（Katherine High）说：“现在确定此次死亡事故的确切意义还为时过早。”她提到了一个 2019 年发生的死亡案例，患者在类风湿性关节炎的基因治疗试验中死亡，但原因似乎是关节炎药物导致感染的结果，而不是基因治疗的载体。“这就是我认为在没有看到数据的情况下进行理论推导是错误的原因之一。”海伊说。
世界血友病联合会医学副主席、多家基因治疗公司的顾问格伦·皮尔斯（Glenn Pierce）表示：“在将 AAVs 输送给人体的过程中，我们对这种治疗的生物学知之甚少。这个不幸的事件可能是进行基础研究以支持临床发展的警钟，因为基因治疗使用的 AAVs 剂量越来越高。”
Audentes 公司于 2019 年 12 月被日本 Astellas Pharma 公司以 30 亿美元的价格收购。AT132 原本打算在今年提交治疗方案，期望年底获得 FDA 批准，但是现在该计划在此次患者死亡事故后被叫停。
